Mecanismul de acțiune al compușilor organofosforici osengendler 1982 g

Mecanismul de acțiune al compușilor organofosforici

Multe FOS din cauza particular afinitatea chimică a inhiba colinesterazei, t. E. Block, molecula prin reacția cu centrul esteraza. După cum se vede din schema, un venin molecula-fosforor Ganic reacționează cu gruparea hidroxil a enzimei, și anionici porțiunea sa centrală în reacție nu ia:

Cu toate acestea, la începutul anilor '50 în Suedia în laborator Tammelin au fost sintetizate astfel FOS, care reacționează cu situsul anionic al enzimei. În același timp, chimiștii au presupus că, dacă otrava este o structură similară cu substratul natural al colinesterazei (acetilcolina), el va avea un efect inhibitor mai mare asupra acestei enzime. Într-adevăr, agenții anticolesterazice atât de puternici erau compuși care conțin în compoziția lor reziduul de colină, cum ar fi metilftorfosforilholin. În mod firesc, atunci când interacționează cu colinesteraza pozitiv de azot încărcat va reacționa cu situsul anionic al enzimei. Acest lucru oferă un contact suplimentar veninul cu suprafața activă a colinesterazei și face conexiunea între ele mai puternic:

Acesta poate fi reprezentat ca o singură dată o singură moleculă de inhibare a metilftorfosforilholnna doua molecule de enzime, unul anionică, al doilea - mijlocul esteraza. Orice ar fi fost, otrăvuri Tammelin au fost de zece ori mai toxic decât chiar și astfel de FOS puternici ca Sarin. Rezultat colinesteraza fosforilat, spre deosebire de compusul acetilat este suficient de robust și nu suferă hidroliză spontană. Sa dovedit că procesul este o inhibare două colinesteraza. Inițial, în prima etapă, este reversibil, adică. E. Fragile, blocarea acesteia și numai în a doua etapă are loc o blocare ireversibilă a enzimei. Ambele aceste etape sunt rezultatul unui complex, încă nu a clarificat pe deplin rearanjare moleculară în „FOS-colinesteraza.“ Rularea un pic mai departe, observăm importanța acestui fenomen pentru practicarea unor antidoturi, al căror efect este de a rupe legătura chimică dintre enzimă și otrava. Astfel, sub influența antiholineste - substanțe diferite au inhibat distrugerea moleculelor de acetilcolină și continuă să exercite o acțiune continuă asupra receptorilor colinergici. Prin urmare, otrăvirea FOS nu este nimic ca receptori colinergici overexcitation generalizată, endogen indusă intoxicație, t. E. Avand o origine internă, acetilcolina. Acesta este motivul pentru care de bază simptomele de otrăvire OPC poate fi interpretată ca o manifestare a excesivă și nepotrivită pentru activitatea corporală a unui număr de structuri și organe, care este furnizat de mediere acetilcolina (in primul rand - functia celulelor nervoase, mușchiul striat și neted, diverse glande).

În prezent, există dovezi ale unui efect direct al unora dintre FOS interesante asupra receptorilor colinergici. Astfel, este posibil ca FOS au un efect toxic, ocolind mecanismul de colinesteraza:

sunt din ce în ce acordând o atenție la această caracteristică a mecanismului FOS de influență asupra biostructures În ultimii 10-15 ani de toxicologi. În special, astfel neantiholinesteraznoe efectul lor este de a direcționa excitație holinoretseptorov H, din care, după cum arată datele experimentale, la rândul lor depind nikoti - nopodobnye efectele FOS. În același timp, muscarină lor - ca efect în mod rezonabil acum văzută ca rezultat al inhibării colinesterazei.

În ceea ce privește exprimarea comparativă a efectelor muscarinici și nicotinici în diferite anticolinesterazice, potrivit investigării V. B. Prozorovskogo * pot fi considerate lor 3 grupe:

• 1) determinând receptori preferențial excitație-M colinergic (ezerină, nibufin, triclorfon);
• 2) provocând excitarea ambilor receptori M- și N-colinergici (phosphacol, Armin, diizopropil fluorofosfat);
• 3) determinând un efect preferențial asupra H-colinergică (metilsulfat neostigmina, thiophos, merkaptofos).

Din cele de mai sus ar trebui să fie, cel puțin teoretic, că, în caz de otrăvire cu anticolinesterazici otrăvuri, inclusiv OPC, antidoturi ar putea fi:

• 1) substanțele care intră în interacțiune chimică directă cu otrăvuri;
• 2) substanțe care inhibă sinteza și acetilcolină în randamentul despicătură sinaptic;
• 3) substanța înlocuirea enzimei otrăvuri deteriorate (de exemplu, medicamente colinesteraza) ..;
• 4) agenți împiedicând contactul otravă enzimă și astfel protejează de efectele toxice;
• 5) substanta contact cu holinoretseptora acetilcolinei de interferență;
• 6) o substanță reducerea activității enzimei venin prin deplasarea de la suprafața sa (t. E. colinesterazei structura de reactivare).

Numeroase experimente toxicologice au arătat că toate aceste substanțe este inerentă într-un anumit grad de efecte toxice specifice asupra procesului, dar importanta mai practice sunt cele 2 grupe din urmă antidoturi. Să luăm în considerare mecanismele de acțiune a acestora.