Mecanismul de acțiune
Mecanismele exacte prin care antidepresive produc efectele lor terapeutice raman necunoscute, cu toate că a acumulat un număr mare de fapte cu privire la impactul lor asupra sistemului nervos. Mecanismul principal al efectului antidepresiv este considerat a fi interacțiuni medicamentoase cu sistem de neurotransmitator monoaminergici a creierului, în special în serotoninergici și noradrenergici. neuronii norepinefrină și serotonină sunt alocate, sunt dispuse respectiv în locus coeruleus și în nucleul cusătura trunchiului cerebral. Ambele aceste neurotransmitatori interacționează cu receptorii de diferite tipuri, controlul proceselor de somn si veghe, atentie, procesele perceptive, precum și starea de spirit, poftei de mâncare, și alte funcții de bază. Un număr semnificativ de observații au confirmat relația efect antidepresiv cu expunerea neuronilor monoaminergici. Reserpina, care cauzează epuizarea neurotransmițătorilor monoaminergici in neuroni, inclusiv norepinefrina, serotonina și dopamina, este folosit pentru a crea un modele animale clasice de depresie. aplicarea clinică a rezerpina, în unele cazuri, a dus la dezvoltarea de depresie, imposibil de distins de depresie majora. Animale antidepresive ciclice pot reduce tulburările comportamentale cauzate de rezerpina, și alte medicamente cum ar fi tetrabenazine, epuizeaza monoaminic.
Noradrenalină, dopamină și serotonină din fanta sinaptică eliminat in principal prin reuptake in neuroni presinaptici. Acest mecanism, întrerupând acțiunea neurotransmițătorului, se realizează cu participarea unor proteine specifice noradrenalina, serotonina si transportul dopaminei. După capturarea noradrenalină, dopamină sau serotonină și returnarea în vezicule pentru eliberarea ulterioară, sau distruse de enzima monoaminoxidază. antidepresive ciclici și venlafaxină la doze mari inhiba recaptarea norepinefrinei și serotoninei în diferite rapoarte (Fig. 3.1).
Figura 3.1. Fluoxetina inhibă recaptarea serotoninei în neuronii serotoninergici presinaptice prin blocarea transportului de proteine (receptori) reuptake. Efectul monoaminelor în sinapsă mecanismul de reabsorbție a limitat cu participarea proteinelor specifice de transport. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, cum ar fi fluoxetina, respectiv blocarea transportorului serotoninei; antidepresive triciclice și purtători bloc venlafaxina ca noradrenalina si serotonina. Ca rezultat, creșterea cantității de neurotransmițător în mecanismele de adaptare lentă a alerga cleft sinaptice, care se corelează cu dezvoltarea ameliorării clinice.
SSRI la doze terapeutice nu afectează recaptării norepinefrinei. IMAO poate intensifica acțiunea de amine biogene prin blocarea metabolismului lor intracelular. Aceste fapte sunt initial sugereaza ca antidepresive au un efect, creșterea noradrenergică și neurotransmisiei serotoninergice, compensând, astfel, deficitul prezumtivă. Cu toate acestea, pentru un motiv oarecare, această teorie simplă nu este în măsură să explice în totalitate acțiunea medicamentelor antidepresive. Cele mai importante dintre aceste motive este lipsa unor dovezi convingătoare că depresia se caracterizează printr-o stare de eșecul noradrenergic sau neurotransmițătorul serotoninergici. Dimpotrivă, mulți pacienți cu depresie metabolismul noradrenalina ridicat. Mai mult, blocarea recaptare a neurotransmițătorului sub antidepresive ciclice și activitatea de inhibare a monoaminoxidaza ISRS și IMAO dezvoltă rapid (în ore) după administrarea medicamentelor, efect antidepresiv, dar rareori manifestat mai devreme de 3 săptămâni. În unele cazuri, aceasta poate necesita 6 săptămâni sau mai mult.
Aparent, recaptarea antidepresive blocada dezaprobte monoaminoxidaza este doar etapa inițială. Efectul terapeutic al antidepresive este rezultatul reactiilor de adaptare in neuron in curs de dezvoltare mai lent în ceea ce privește modificările biochimice inițiale. În cercetările actuale, studiind schimbarile lente in neuroni in timpul dezvoltarii efectului antidepresiv. De exemplu, sa constatat că aplicarea ciclică a antidepresive sau MAOI șobolani de două săptămâni determină o reducere a numărului de # 946; 1-adrenoceptor, care este însoțită de o scădere a activării adenilat ciclazei de noradrenalină. Multe antidepresive reduce, de asemenea, numărul de # 945: 2-adrenergic și au efecte diferite asupra 5-HT2-receptori. Modificarea numărului de receptori, aparent corelat cu administrarea pe termen lung a antidepresive (care a fost găsit în principal în creier de șobolan sănătos) nu explică mecanismul terapeutic. Nu există nici o teorie convingătoare pentru a explica modul în care reglementarea receptorilor monoaminici ar putea influența starea de spirit tulburare. Efectuat o căutare activă pentru schimbări lente ale sistemului nervos, care poate explica mai clar mecanismul de acțiune al medicamentelor antidepresive. Una dintre cele mai importante mecanisme este de a schimba expresia genelor neuronale induse de antidepresive.
Cu toate că progresele înregistrate în descoperirea mecanismului de acțiune al antidepresivelor progresului clinic este lent, studiile de receptori pot fi de ajutor în înțelegerea unele dintre efectele secundare ale acestora. De exemplu, s-a constatat că influența antidepresivelor asupra receptorilor colinergici muscarinici ciclice sunt în general asociate cu dezvoltarea efectelor secundare anticolinergice (de exemplu, amitriptilină, doxepin, imipramină și desipramina). In mod similar, amitriptilină și doxepin posedă o afinitate mare pentru receptorii histaminergici H1 decât explica parțial sedare lor pronunțată (sedare este de asemenea rezultatul blocării receptorilor muscarinici). Această informație este foarte utilă în industria farmaceutică, în timpul screening-ul compușilor pentru potențiale utilizări clinice.