Mecanismul (farmacodinamie) medicamente de acțiune de referință pentru noi medicamente

Mecanismul de acțiune al medicamentelor este asociat cu impactul lor asupra proceselor fiziologice, fiziopatologice și biochimice care apar în corpul uman.

Farmacodinamica marea majoritate a medicamentelor este rezultatul efectului lor asupra funcției substanțelor biologic active (BAS) implicate, fie în transmiterea impulsurilor nervoase, sau sunt hormoni, vitamine, aminoacizi, metaboliți și așa mai departe.

Mulți agenți medicamentoși pot modifica activitatea receptorilor (componente cu membrana citoplasmatică, structuri intracelulare, incluzând enzime, proteine ​​structurale etc.), existente în organism pentru a interacționa cu BAS. Pentru fiecare BAS endogeni exista receptori specifici. Medicatia poate fi, de asemenea, similar cu diferite grade (în structură, dispunerea spațială a unor părți ale moleculei) a acestor substanțe endogene. analogii lor structurali sau substanțe au o structură foarte asemănătoare poate fi reacționat cu un receptor adecvat pentru a determina aceasta pentru a simula efectul de excitație și de substanțe endogene. Mai puțin în medicamente similare structură BAS, de asemenea, pot interacționa cu receptorul, pentru a iniția ușor, dar blochează răspunsul la agonisti BAS endogeni și său (antagonist parțial, un antagonist al activității mimetic interior). În final, medicamentul poate interacționa cu un receptor și pentru blocarea completă a reacționat și BAS corespunzătoare, și agoniști ai acestora.

Drogurile nu poate intra în comunicare cu receptorul însuși, situată, de exemplu, pe suprafața membranei celulare, precum și cu alte componente din jurul său receptor. Astfel, pot exista modificări într-un aranjament spațial a componentelor membranei, astfel încât receptorul devine mai mult sau mai puțin accesibile BAS. Ca rezultat, se poate produce o sensibilizare (sensibilizare), sau desensibilizare (desensibilizare) al receptorului în raport cu BAS. Deoarece, în acest caz, medicamentul nu este influențat asupra receptorilor și pe alte porțiuni ale membranei, acest efect este numit allosteric (din ALIOS grecești -. Cealaltă).

Receptorii pentru BAU poate fi nu numai pe suprafața membranei celulare, dar, de asemenea, în interiorul celulei, în special în citoplasmă.

medicamente Interacțiune - analogi de substanțe biologic active - cu receptori de pe suprafața membranei celulare sau intracelulară, rezultatele (ca prin contact cu BAS) la apariția semnalului pentru activitatea celulei start. După cum sa menționat deja, pentru fiecare BAV are propriile sale receptori, de multe ori diferite (2-5 și mai mult). Dar semnal de răspuns de celule care rezultă, de obicei, se dezvolta prin intermediul mediatorilor intracelulari (luni-sendzherov) și poate fi aceeași, indiferent de calitatea BAS sau a substanțelor similare cu acesta.

Receptorul este localizat pe suprafața membranei celulare, aceasta poate fi o componentă (domeniu) a sistemului, care include, în plus față de catalizatorul receptor (enzimă, enzimatic) subunitate (domeniul) situate în interiorul celulei. Ambele componente (domenii) sunt asociate cu un alt lanț scurt de resturi de aminoacizi hidrofobi în membrana celulară.

Astfel de receptori sunt, de exemplu, receptorii pentru hormonii polipeptidici care reglează creșterea, diferențierea, dezvoltarea și reacțiile metabolice uneori rapide. Acești receptori sunt protein kinaze care catalizează fosforilarea proteinelor țintă. Obiectivele pot fi enzime (inclusiv alte kinaze), de reglementare sau proteine ​​structurale. Fosforilarea schimba activitatea acestor proteine. Ele sunt adesea fosforilate resturile de tirozină prin tirozin kinaze. cum ar fi receptori pentru insulina, factorul de creștere epidermică, unele limfokine. Poate fi serină fosforilată sau treonină în proteine, cum ar fi interacțiunea receptorilor cu transformarea factorului de crestere-P.

Receptorii pot fi asociate nu cu protein kinaze, guanilat ciclaza și intracelulară care formează al doilea mesager - guanozin monofosfat (GMP), de exemplu, un receptor care interacționează cu peptida natriuretică atrială.

Receptorii pentru diferite neurotransmițători pot avea canale mediatorozavisimyh (ligandozavisimyh) ioni in membranele plasmatice ale celulelor, care are loc ca deplasarea ionilor în și în afara celulei. De exemplu, receptorii pentru acetilcolina (H) de acid gamma-aminobutiric: GABA-A receptori pentru glutamat, aspartat, glicină, serotonina. Aceste canale fac parte dintr-o structură complexă care constă din mai multe componente pot răspunde la diferiți agoniști și antagoniști ai substanțelor bioactive de mai sus.

Receptorii pot fi asociate cu proteinele G. Acești receptori pentru aminele biologice, eicosanoizi (prostaglandine, leucotriene, etc.), mulți hormoni peptidici. Interacțiunea menționat BAS cu receptori relevanți facilitează guanozin trifosfat (GTP) cu specific proteinelor G, care, la rândul său reglementează activitatea efectorilor specifice de legare. Aceste efectori (interpreti) pot fi enzime: adenilciclazei (AC), fosfolipaza (FLazy), A2, C, D; Canalele de calciu, potasiu și sodiu; unele proteine ​​de transport. În fiecare celulă pot exista multe P-proteine ​​din care fiecare reglementează activitatea diferitelor efectori, schimbarea funcției celulei. Proteinele G asociate cu suprafața interioară a membranei celulare, ele sunt compuse din trei subunități - a, p, y, care diferă de la fiecare calitate cealaltă cc-subunitate (vezi mai jos.). În starea inactivă a G-proteina legate de difosfat de guanozină (PIB). După interacțiunea BAS (sau agonist) cu receptorul este legarea GTP ss subunității, clivaj GDF, disocierea complexului G-proteină pentru a elibera p, y-subunități. Complexul este o subunitate a unui GTP interacționează cu un efector. Acesta este semnalul.

semnal terminal asociat cu activitatea GTPase, clivează fosfatul din GTP, transformându-l într-un GDF. În acest caz, un back-subunitate formează un complex cu p, y subunități și PIB. Complexul rezultat este din nou pregătit pentru transmiterea semnalului.

După cum sa menționat deja, calitatea activității dependente a subunității proteinei G și efectul său asupra efector.

Ru subunități complexe pot reglementa enzime numite pe cont propriu sau împreună cu o subunitate.

Receptori, sunt localizate în citoplasmă pentru a interactiona cu hormoni liposolubili (steroizi, hormoni tiroidieni), vitamine (D, retinoide). Complexul rezultat al receptorului cu ligandul pentru a intra în nucleu unde se produce transcripției și genele relevante.

mesageri secundari intracelulari (mediatori): adenilil ciclazei, fosfolipazei C, Ca ++ și altele.

Ciclaza - un grup de cel puțin 10 izoenzime (specific pentru diferite țesuturi) care transformă ATP în AMP ciclic (cAMP), care reglementează o serie de procese metabolice intracelulare.

În funcție de calitatea receptorului, substanța care acționează pe ea și o subunitate a activării proteinei-G poate să apară sau inhibarea sitului activ.

Există multe medicamente diferite și substanțe biologic active capabile să activeze sau Gs G, proteine ​​(care conțin, respectiv, o - sau agsubedinitsy) și ca urmare a stimula sau inhiba activitatea AC. Atunci când aceeași substanță, care afectează receptorii diferite pot provoca efecte opuse.

Activarea AC crește formarea AMPc și solicită, în acest sens, o serie de efecte. Dintre acestea, următoarele sunt importante.

Relief Incoming Ca ++ în celulă (prin canale dependente de mediator), în cazul în care inițiază numeroase procese.

Activitatea crescută a protein kinazei fosforiliruyushih proteine ​​diferite în care acceptor de fosfat sunt serina, treonina și mai puțin de tirozin - componente sau enzime (care le conduce, în stare activă), sau proteine ​​structurale (ceea ce conduce la o schimbare în conformația proteinelor membranare, subunități de reglementare cromatină kinaze care își realizează rolul unui activator sau represor al genei corespunzătoare din nucleul celulei).

proces transmetilare Activarea în care un donor de grupări metil este S-adenosylmethionine (după transformarea reculul grupării metil din S-adenozilhomocisteină) și Acceptoare - ADN, ARN, proteine, membrane cromatinei calmodulin (intracelular proteina de legare la modularea Ca ++ și efectele sale ), fosfolipidele membranei, hormoni, și așa mai departe. metilarea acestor substante schimba activitatea lor, inclusiv enzimele, proprietățile canalelor de ioni, proteine ​​de transport și așa mai departe. metilarea fosfolipidelor schimba fluidității membranei, elasticitate v (o valoare pentru eritrocite).

Cu alte cuvinte, schimbarea activității sitului activ și BAS și medicamente pot afecta multe funcții de celule, organe, țesuturi: spori sau inhiba eliberarea de neurotransmitatori, hormoni, contracția cardiomiopatie-otsitov sau musculare netede, activitatea enzimelor hepatice in alte tesuturi, agregării plachetare, și mai mult.

Oprește activitatea cAMP influențat fosfodiestaraz, transformând AMPc în AMP non-ciclic. Există mai multe dintre aceste enzime sunt specifice pentru diferite țesuturi.

Activarea Gq-proteină (6ubedinitsu care conține av), multe substanțe biologic active și droguri stimulează sistemul fosfatidilinozitol. Acestea sunt: ​​1) un sistem activator:

Acetilcolina (dl, M3 și M5 receptorilor colinergici);

glucagon (glyukagonovyegretseptory); Substanța P;

activarea plăcii factor; trombină;

lyuliberin; tireoliberin; insulină; glucoză; 2) inhibitori de sistem:

norepinefrină (receptorii a2-adrenergici); dopamină (Dgretseptory).

Fosfatidilinozitol (PI) este un ester de inozitol (alcool hexa) la diacilglicerol (diacilglicerol), în care doi hidrogen din grupările hidroxil care acidul gras este amestecat, unul dintre ei - acid arahidonic. PHI pot avea una sau două grupări fosfat, astfel de metaboliți numite fosfatidilmonofosfat (FIF) și fosfatidildifosfat (FIF2). După reacția de neurotransmițători, aminoacizi, hormoni și alte substanțe receptorii săi ultimul vin în contact cu Gq-proteină, după care activarea fosfolipazei C, care clivează la FIF2 inositol trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG). IPE interacționează cu receptorii intracelulari, deschiderea unui canal prin care Ca ++ din depozit (kaltsisom endoplasmic reticulum) pătrunde în citoplasmă celulei (1 molecula IP3 elibereaza Ca 20 ioni). IP3 după interacțiunea cu receptorul său și eliberarea de Ca ++ încetează imediat activitatea ca fiind expuse sau defosforilare (up inozitol utilizat pentru FI resinteza) sau fosforilare (up IF6-fitin, care este o sursă de grupări fosfat). DAG interactioneaza cu receptorul intracelular - o protein kinaza C (PC C), formează un totodată complex, care poate iniția imediat activitatea celulelor, în funcție de funcția sa (ca eliberarea de mediatori ai axonilor neuronale, secreția glandelor endocrine și exocrine, etc.), precum activează procesele de creștere și diviziunea celulară, exprimarea genelor și altele. DAG apoi scindat prin calculator C, sau supus fosforilării și transformarea în acid fosfatidievuyu (utilizabili pentru FI resinteza) sau sub influența fosfolipaza A2 clivat cu eliberarea de acid arahidonic, care metaboliții (prostaglandine, leucotriene) pot fi mediatorii următoarea etapă a proceselor biochimice din celulă. Eliberată de DAG proteinkanaza C se întoarce în citosol celulei, unde interacționează cu următoarele molecule DAG, generate sub influența semnalului următor FIF2.

procese biochimice inițiate de cAMP, IP3 și DAG, duce la acumularea in celula Ca ++, radicalii liberi de oxigen, în special ioni de hidroxil OH, hidroperoxizi, acizi grași, endoperoxizilor de prostaglandine (nr, G și H), și așa mai departe. care activează situat în citoplasmă celulei guanilat ciclazei (GC), transformând GTP la cGMP, care initiaza diferite procese in celule. Pentru a numi doar câteva. Cea mai importantă limitare a activității de cAMP, de exemplu prin inactivarea FDEoy-1 și eliminarea Ca ++ din celula. Se crede că o creștere a formării de cGMP - o reacție la formarea cAMP pe principiul feedback negativ. Deci, cGMP reduce forța contracțiilor cardiace, nivelul crescut de cAMP și dilată vasele coronariene, protejarea inimii de la un consum excesiv de resurse energetice. GMPc este evaluat ca o aproximare a semnalului stres nespecific la schimbări ireversibile în procesele redox și celulelor homeostaziei de ioni.

Ionii de calciu - mediatori intracelulari de ordinul 3 în activitatea multor substanțe bioactive și analogii acestora care stimulează formarea de hidroliza cAMP sau FIF2 și fie în creștere de livrare, în celulă, sau eliberându-l din depozitele intracelulare (endo - sau reticulul sarcoplasmic, mitocondrii). Concentrația crescută de calciu intracelular activează procesele de eliberare de neurotransmitatori, contracția miocardului, scheletului si musculaturii netede, secreția de endo - și glandele exocrine, agregarea plachetară; Ca, creste ++ activitatea multor enzime implicate în proteine, grăsimi și metabolismul carbohidraților, promovând eliberarea acidului arahidonic din fosfolipid și alți mediatori în activitatea Ca ++ este calmodulin. - O proteină care constă din 148 de resturi de aminoacizi. complex calmodulin cu Ca ++ stimulează funcția multor enzime: ciclici nucleotid fosfodiesterazele (AMPc și GMPc) proteinkanaz dependente aceste nucleotide Ca ++ -, M-faze ale membranei citoplasmatice, fosforilaza, glicogen sintetaza kinaza, fosfolipaza A2, dehidrogenaza succinic, N- metiltransferaza și multe altele. Sub influența acestui complex (cu Ca + calmodulin) poate crește în același timp procesele de formare a cAMP și cGMP defalcare. Calmodulin este implicat în reglarea diviziunii celulare (stimularea sintezei ADN-ului, intrarea de celule în mitoză) în mușchiul miocardic funcției contractile skleletnyh, miometru.

In plus deschiderea canalului de calciu sub influența diferiților hormoni și neurotransmițători (stimulează formarea cAMP), există cel puțin trei tipuri de „lent“ canale de calciu, deschidere sub influența depolarizarea membranei celulare (capacitate - sau voltazhzavisimye canale). În prezent, există un grup mare de substanțe medicamentoase (blocante ale canalelor de calciu), blocarea acestor canale sunt intrare prevenirea tensiunii de Ca ++ în celule și limitând astfel aktivnodt excesiv. Unele medicamente pot inhiba calmodulin.

Numărul farmacodinamica de medicamente are semnificația capacității lor de a interacționa (în schimb BAS) enzime (colinesteraze mono-amin oxidază, reductaza, acid folic, kininazami, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, plasmina, kallikrein, azot sintetaza și alte oxid.) Inhibă activitatea și dependent de procesele biochimice această schimbare.

Farmacodinamica medicamente pot avea o valoare, și alte metode de influențare a proceselor biologice. Ei au discutat în special capitole ale manualului.