Mecanismul de acțiune al medicamentelor

In cele mai multe cazuri, substanța medicamentoasă (ligand) a avut un efect, are în corp pentru a satisface componentele specifice - receptorii țintă, structurile moleculare reprezentând proteina, cel puțin de acid nucleic, lipide sau alte configurații, dispuse în sau pe suprafața celulei, cu care interacționează, declanșând un lanț de procese biochimice și fizico-chimice care conduc la un anumit efect.

Există două tipuri de receptori de membrană - receptori și canale ionice asociate cu proteina G. De exemplu, pentru adetilholina și similare de droguri se caracterizează printr-un canal de sodiu. Acetilcolina reacționează cu un canal de proteine, cauzând modificări conformaționale care contribuie la deschiderea canalului și pătrunderea ionilor de sodiu în celulă. Acest proces sta la baza stimularii neuronale. Unele medicamente, interactioneaza cu proteina canal de sodiu, inhiba deschiderea acestuia, blocând astfel transmiterea de excitație nervoase.

Pentru partea interioară a membranei plasmatice a celulelor se alatura asa-numita proteina-G, care asigură sincronizarea interacțiunii medicamentului cu activarea simultană a proteinelor țintă intracelulare respective. După cum se arată în figură, molecula de medicament este reacționat cu receptorul (R), pe suprafața exterioară a membranei, care cauzează schimbarea conformationala a proteinei receptor. Cu această G -belok își schimbă structura sa spațială, în planul migreaza membranei enzimelor care sunt inactive în interiorul celulei. G -protein interacțiune cu enzime (T) determină activarea lor (LP / P / T). Noradrenalina, dopamina și alți liganzi interacționează cu receptorii este asociat cu G -protein. Trebuie remarcat faptul că acetilcolina poate interacționa nu numai cu proteina de canal, dar, de asemenea, cu receptorii asociați G -protein.

Pentru apariția interacțiunii dintre ligand și bioreceptors necesare pe care le posedă komplimentarnostyu, adică între ele trebuie să existe o anumită afinitate sau afinitate (dimensiuni potrivite, configurație spațială, prezența unor sarcini opuse, și așa mai departe. D.). De exemplu, sarcina pozitivă trebuie să corespundă cu sarcina negativă receptor ligand exogen și substanțele radicali nepolari se pot lega la regiuni hidrofobe ale receptorului.

Printre proprietățile fizico-chimice ale substanțelor medicamentoase care afectează interacțiunea lor cu receptorii, evidențiați magnitudinea moleculei. în funcție de substanță care poate interacționa cu întregul receptor sau a componentelor sale. Amploarea moleculei de medicament este o cinetică și dependente de penetrare prin membrane biologice. De obicei, cu o dimensiune mai mare de a moleculei mărește flexibilitatea și posibilitatea formării de legături van der Waals cu partenerul macromolecular. În plus, importanța stereochimiei a moleculei de medicament. De aceea, în orice formă izomerică este o substanță medicamentoasă depinde de activitatea sa farmacologică. Și trebuie amintit: conformația rigidă a moleculei receptor, cu atât mai mare diferența în efectul de stereoizomeri.

Interacțiunea substanței medicamentoase - receptorul în detrimentul legăturilor intermoleculare. Inițial, substanța este atras de receptor prin forțe electrostatice, și în prezența complementarității - forme cu receptor privind prin interacțiuni fizice și fizico-chimice (tipic pentru medicamente, care sunt excretați din corp sub formă nemodificată sau maloizmenennom) sau interacțiuni chimice (inerente pentru compușii care suferă reacții chimice în organism). Cei mai slabe forțe van der Waals sunt implicate în determinarea specificitatea interacțiunii medicamentului cu sisteme reactive biochimice. legături de hidrogen sunt implicate în procesele de recunoaștere și de fixare substanță (ligand) la biostructures. legături ionice apar în cazurile în care substanța medicamentoasă conțin un cationic sau o grupare anionică și sunt opuse în bioreceptors structura. legături ionice sunt adesea formate în primele faze ale reacției dintre substanțele farmacologice și receptori. În aceste cazuri, efectul medicamentului este reversibil. Important la formarea de legături covalente de coordonare. Acestea implică interacțiunea apar agenți cu substraturi biologice precum și medicamente și antidoturile alchilare cu metale în formarea de complexe stabile, chelații, de exemplu, arsenic sau tetatsin unitiola cu plumb-calciu. Acțiunea acestor substanțe este ireversibilă.

În plus, există interacțiune hidrofobă. Deși energia legăturilor sale este mică, interacțiunea unui număr mare de lanțuri alifatice lungi conduce la sisteme stabile. interacțiuni hidrofobice joacă un rol în stabilizarea conformație biopolimeri și formarea membranelor biologice.

Resturile de aminoacizi ale receptorului pentru molecula de proteină conțin grupări polare și nepolare care determină formarea legăturilor polare și nepolare între ele și substanțe medicamentoase. Grupările polare (-OH, -NH, COO-, -N3 H, = O) asigură formarea de legături ionice și mai ales hidrogen. Grupul nepolar (hidrogen, metil, radicali ciclici etc.) forma legături hidrofobe cu substanțe medicamentoase cu greutate moleculară mică.

Astfel, interacțiunea dintre medicamente cu receptori specifici se pot datora diferitelor legături chimice cu inegale putere. Astfel, materialele exemplare cu holinoretseptorami putere curara pentru electrostatice (ionic) interacțiuni de 5 kcal / mol, ion-dipol - 2,5 kcal / mol, dipol-dipol - 1,3 kcal / mol, legături de hidrogen - 5,2 kcal / mol-van der Waals obligațiuni - 0,5 kcal / mol, obligațiuni hidrofobe - 0,7 kcal pe un CH2 -în. Scăderea puterii legăturii în funcție de distanța dintre atomii este electrostatic interacțiune r -2. ion-dipol - r -3. dipol-dipol - r -4. legături de hidrogen - r -4. obligațiuni van-der-Waals - r -7. Acest tip de conexiune poate fi rupt, permițând reversibilitatea acțiunii medicamentelor. Sunt legături covalente mai durabile, care oferă un efect lung și adesea ireversibile de substanțe, cum ar fi agenți de alchilare antineoplazici. Cele mai multe medicamente se leagă reversibil la receptori. Astfel, în general, natura compusului este foarte complicată: poate participa simultan ionic, dipol-dipol, Van der Waals, tipuri hidrofobe și alte tipuri de comunicații, care este determinată în mare măsură de complementaritatea substanței și receptor și, în consecință, gradul de convergență între a.

Concentrația substanțelor la receptorii desemnate prin termenul „afinitate“ legare. Substanțe care acționează asupra acelorași receptori, pot avea față de ei diferite grade de afinitate. Astfel, substanțele cu afinitate mai mare poate deplasa materialul cu mai puțină afinitate compușilor la receptorii. Pentru a determina echilibrul dintre „ocupat“ receptori (DR), receptorii liberi și substanța liberă (D) utilizată de constanta de disociere (KD), care este definit prin următoarea formulă:

Logaritmul negativ al KD (DII) este o măsură a afinității. Pentru a caracteriza afinitatea este adesea folosit indicator pD2. t. e. logaritmul negativ al EC50. (Concentrația substanței în care provoacă efectul care este de 50% din efectul maxim).

O varietate de interacțiuni legături chimice și puterea lor inegală sau afinitate între ligandul și bioreceptors explicat prin structura complexă a medicamentelor care conțin radicali diferite reactivități și având o formă multidimensională tridimensională și complexitatea proceselor de interacțiune, care apar adesea în mai multe etape (faze) formarea de complexe droguri - receptor; gruparea intramoleculară; disocierea complexului.

Astfel, efectul farmacologic poate determina numai substanțe cu o afinitate pronunțată pentru bioreceptors. Intensitatea efectului depinde de concentrația medicamentului și numărul total de receptori.

În cazul în care substanțele au suficientă activitate intrinsecă, acestea sunt numite agoniști. Sub activitate intrinsecă înseamnă capacitatea agoniștilor de a provoca un efect biologic prin schimbarea conformația receptorului, adică. E. Capacitatea de a activa ligandul receptor. Acest fenomen este privit ca o afinitate complex agonist al receptorilor pentru traneduktoru, conversia semnalelor externe în devenit intern cunoscut sub numele de transductie. transducția semnalului intracelulara este baza unor procese cum ar fi contracția fibrelor musculare, diviziunea celulară, proliferarea, diferențierea și altele. In prezent, este stabilit faptul că multe substanțe (hormoni, peptide bioactive, nucleotide, steroizi, bioreglatorilor moleculară mică și colab.) Cell are receptori specifici. Interacțiunea acestor substanțe cu receptori specifici formați de către acești mesageri doilea (mediatori), care declanșează o cascadă de reacții biochimice.

Există conceptul de „agoniști parțiali“ - medicamente care, prin legarea de receptori, nu dau efectul maxim. Acest fenomen este atribuit probabil neînțeles incomplet (at) afinitate dependentă de droguri - receptor la traneduktoru. De exemplu, un agonist parțial la nivelul receptorilor opioizi nalorfina actioneaza ca morfina agonist complet acești receptori, deși mai slab decât acesta din urmă. În același timp, la nalorfina aplicarea lor comună slăbește sau elimină efectele morfinei; în special, se elimină efectul deprimant al morfinei asupra respirației. Isoprenalină - un agonist adevărat și prenalterol - agonist parțial pentru receptorii p-adrenergici. Conform teoriei receptorului, adevăratul agonist poate induce un răspuns maxim, chiar dacă acesta interacționează numai cu porțiunea receptorului.

receptori specifici pot fi identice sau diferite situsuri de legare pentru agoniști și antagoniști. site-uri de legare diferite pentru diferiți agoniști. În cazul în care agonistul și antagonistul sunt același situs de legare și acțiunea de blocare a antagonistului pe receptorul este complet eliminat prin creșterea concentrației de agonist (efectul maxim al agonistului), relația dintre antagonistul și agonistul notat ca antagonism competitiv. În cazul în care situsul de legare pentru agonistul și antagonistul sunt diferite, relația dintre ele este definită ca un antagonism necompetitiv. Pentru a caracteriza antagoniștii sunt adesea utilizați valoare pA2 (logaritmul negativ al concentrației molare de antagonist la care este necesar să se dubleze agonistul standard pentru efectul concentrației sale).

În contextul agoniștilor întregul organism și antagoniștii determina modificări ale diferitelor funcții fiziologice. efect antagonist este astfel definit prin aceea că acestea împiedică influența asupra receptorilor specifici liganzi naturali corespunzători (antagonist al receptorului de exemplu, M-colinergic, atropină previne acțiunea agonistului acetilcolina). Modificările care sunt direct asociate cu interacțiunea substanțelor cu receptori specifici, denumiți „răspuns farmacologic primar, care poate fi începutul unei serii de reacții care conduc la stimularea sau inhibarea anumitor funcții fiziologice.“

Expunerea prelungită la agoniști ai receptorilor specifici este adesea însoțită de o scădere a sensibilității. Acesta din urmă poate fi asociată cu modificări receptorii, scăderea numărului acestora (densitate) sau a unor procese cu deficiențe care urmează stimularea receptorului. În acest agonist farmacologic efecte devin mai puțin pronunțate.

Astfel, majoritatea efectelor farmacologice ale medicamentelor sunt legate de efectul lor asupra receptorilor specifici corespunzători.

Substanțele care au o mare afinitate pentru bioreceptors și antagoniștii de activitate numite intrinseci scăzute sau blocante. deoarece acestea nu cauzează o schimbare în bioreceptors conformație, interfera cu interacțiunea cu el agoniști ai ligandului endogeni și / sau exogeni. Există, de asemenea, așa-numitele „receptori secundari sau suprimați la care se leaga de droguri, dar nu exercită o acțiune farmacologică. Astfel de receptori „prost“ sunt cel mai adesea prezente în plasma din sânge și proteine ​​(dar pot fi în țesuturi). Un compus cu receptorul „mut“ duce la o scădere a concentrației de medicament liber, și, prin urmare, reduce efectul terapeutic.

Numeroase teoria modernă a explica mecanismul interacțiunii statutului ligand-receptor se receptorii lipsa de proporționalitate între numărul de receptor ocupat și reacția finală, modificarea eficienței transmisiei și existența unor receptori redundante și agoniști parțiali, și așa mai departe. E. Forma de bază conceptele de acțiunile mecanismului de diferite grupuri de droguri. Aceste interacțiuni sunt clasificate în interacțiunea cu receptorii și interacțiune chimică.

Mecanismul interacțiunii medicamentelor cu bioreceptors poate fi reprezentat prin următoarea schemă: fiecare ligand (medicament sau un substrat fiziologic) se leagă la un situs specific pe un receptor specific. Receptorii activat reglează direct sau indirect, fluxul de ioni (1) și / sau alte procese intracelulare (secreție sau contracția musculară) sau activează un sistem de proteine ​​guaninnukleotidsvyazyvayuschih (G-proteine), care, la rândul său, crește activarea a doua enzimă sistem mesager. În citoplasma, în al doilea rând operează un număr de diferiți mediatori care activează o varietate de proteine ​​țintă, de exemplu proteineleadaugate kinazei. Ultimul act pe substraturi specifice și mediază efectul farmacologic.

Se vede din descrierea că acțiunea medicamentelor se realizează prin următoarele mecanisme:

• Funcția de țesut fiziologic (de exemplu, contractile, secretorii) poate fi controlată de mai mulți receptori și liganzi deci diferiți;
• interacțiunea dintre medicament și țesutul receptor sau răspunsul organului poate fi de mai multe etape intermediare, în special activarea receptorilor asociați cu al doilea sistem mediatori;
• eficacitatea mecanismelor responsabile pentru secvența de stimul-răspuns și densitatea receptorilor poate varia de la tesut la tesut.

Efectul terapeutic al anumitor medicamente se datorează interacțiunii lor directe (nu este legat de receptori specifici) chimic cu compuși endogeni sau alte mecanisme de interacțiune (presiune osmotică, adsorbție). Deci, pentru diuretice osmotice - manitol, uree - nu există receptori specifici. Aceste substanțe crește presiunea osmotică în tubii renali, rezultând în reabsorbtia apă tulbure și diurezei crescute. Cu receptori specifici nu este asociat acțiune adsorbing substanță, acid diuretice.

Un antiacid (de exemplu, aluminiu sau hidroxid de magneziu) să reacționeze cu acid clorhidric, pentru a forma cu produse acide blânde. agenți chelatori, legarea la anumite metale, complexe forme chimice inactive.

Cu cunoștințe tot mai mare a structurii și a mecanismului de receptori potențiale interacțiuni farmacodinamice medicamentoase la nivel celular a făcut posibilă crearea unei vizate, precum și o explicație a motivului pentru care un astfel de efect poate avea substanțe medicamentoase, caracterizate, la prima vedere, cu structura sa. Un exemplu de un astfel de fenomen poate servi estradiol și dietilstilbestrol trans - un analog sintetic al sexului feminin. Moleculele lor structurale sunt diferite, dar un conținut similar asupra proprietăților și mărimea hidroxil-functionalizate, localizat și orientate în spațiu, astfel încât moleculele acestor substanțe pot interacționa cu aceiași receptori și au efecte farmacologice similare în mod similar.

Modurile în care medicamente pot produce anumite efecte farmacologice, numite „mecanisme de acțiune“. Acest concept este folosit pentru a explica acțiunea medicamentelor la un molecular, organe și sisteme de niveluri. De exemplu, mecanismul de acțiune al agenților anticolinesterazici la nivel molecular este redus la blocarea acetilcolinesterazei prin interacțiunea cu centrele anionici și esteraze. Cu toate acestea, mecanismul de acțiune hipotensivă care explică anticolinesterazice indică drept cauza acestui efect bradicardie și vasodilatație, t. E. Considerată mecanismul acestui efect la nivelul organului.

Investigațiile de mecanisme de acțiune ale medicamentelor sunt efectuate în mod continuu, conceptele de mecanismul de acțiune al unei substanțe medicamentoase ca noi date nu pot deveni doar mai detaliat, dar, de asemenea, variază în mod semnificativ.